混合设备是固体制剂生产中必不可少的设备，由于2010版GMP的实施，对固体制剂物料混合性能、混合设备及其设备的洗洁提出了更多更高的要求。目前，众多形式的混合设备是各有所长，各有所用。各类混合设备根据其自身特点，也具有各自合适的清洁方式和清洁验证要求。
本文从混合设备的基本特点出发，探讨了新版GMP要求下固体制剂生产中混合设备的选择和清洁问题。目的是使固体制剂生产中混合设备的合理选择在更贴近GMP要求的同时，提高生产率、确保清洁的有效性，实现对药品生产过程的有效控制和品质提高的美好展望。
1、固体制剂生产中混合设备概述
混合设备是利用各种混合装置的不同组构，使物料之间产生相对运动，不断改变其相对位置，并且不断克服由于物体差异导致物料分层的趋势。混合设备应能较好地使物料之间互相扩散、传送和剪切，根据对物料的作用力方式分，主要有容器回转型、容器固定型和复合型3种。而在制药行业固体制剂生产中的粉体、颗粒（干）中应用最多的是容器回转型和复合型混合机，主要有一维运动、二维运动、三维运动、料斗式混合机等。
(1)滚翻运动混合机（俗称一维运动混合机），其属容器复合型混合机。装料筒体绕中心轴作回转运动（简称“一维运动”），而筒内物料作三维运动，故物料的混合精度可与二维、三维运动混合机相媲美。
(2)摇滚运动混合机（二维运动混合机），又称摇滚混合机，摇滚混合机属复合型混合机。混合桶一方面绕其对称轴作自旋，另一方面还绕一根与其对称轴正交的水平轴作摇摆运动，再加之桶体内壁焊有抄板，可以使物料抄向空间，从而使物料混合更加充分。
(3)三维运动混合机（多向运动混合机），其属回转型，又称多向运动混合机。物料在混合桶内作环向、径向和轴向的三相复合运动，并以旋转流动、平移和颠倒落体等复杂运动对物料产生相互流动、散和混合，使物料达到充分混合。
(4)料斗混合机，属回转型，其具备了多向混合机的特点，利用方锥桶体的翻转与左右桶臂轴的角度，使物体回转时产生上下翻转、放大缩小、左右掺杂达到均匀混合效果。料斗式混合机有3种．分别为自动提升料斗混合机、单臂提升料斗混合机以及柱式提升料斗混合机，其共同点是料斗均能拆装，所不同之处，第一种为二端夹持型料斗混合机（如图1），第二种为单一夹持型料斗混合机（如图2，能适应区域分隔），第三种为单柱式可提升夹持型料斗混合机。
2、固体制剂生产中混合设备的清洁
设备清洁目的是使各种残留物总量低至不影响下一批产品的质量、疗效和安全性。其是防止产生污染和交叉污染的一个重要手段，应强调清洁方法的有效性和可重现性。
2.1 常用清洁（清洗）方法
混合设备清洁（清洗）方法一般有手工清洗、在线清洗、辅助自动清洗或这三种组合方法。
2.1.1 手工清洗+辅助自动清洗
当物料混合结束、出料完毕后。(1)人工拆下进料桶盖与打开卡箍拆下出料蝶阀，还需对上述零部件进行分拆。分拆后零部件（如桶盖、卡箍、密封条、出料口、阀门碟片、硅胶环等）用饮用水逐件冲洗，冲洗过程中用清洁毛巾对其表面擦拭至洁净无粉尘，最后用纯化水冲洗一遍。(2)对桶体需用移动式清洗机进行辅助自动清洗，其方法如下：安装好带喷淋球与管路的清洁盖（进水）、带排水阀与管路的排水盖，按照清洗SOP操作，使用饮用水和纯化水对混合料斗进行初洗、漂洗和精洗。(3)清洗后的混合桶和拆卸部件用清洁毛巾擦拭外部至表面无积水后，运至热风循环干燥室干燥或用洁净压缩空气吹至干燥。
2.1.2在线清洗
随着料斗混合机及料斗转料设备的普遍使用和药厂生产规模的逐渐扩大，料斗之类工器具的清洗将是一个不可忽视的环节，且料斗的使用己向大型化和多样化方向发展，若仍采用人工清洗料斗，将与现代化生产及新版GMP要求产生很大差距。而迦南公司近年为此研发的QD系列药用料斗自动清洗机却能较完善地解决这一多年未能解决的问题。这里在线清洗指料斗部分。
QD系列药用料斗自动清洗机是一种用于多种规格料斗自动清洗、烘干的专门设备，主要由清洗系统、泵站系统、空气处理系统、控制系统等组成。工作时，开启清洗机的入口门，出口门处于关闭，与清洗后的洁净区保持密封状态，将使用过的待清洗料斗（混合料斗、周转料斗等）推入清洗室内的可旋转清洗底盘上（出料蝶阀要处于开启状态），到位后关闭清洗机的入口门，充气密封圈充气，对门体与清洗室进行密封，防止清洗干燥作业时漏水漏风，也能保证待清洗区与洁净区的隔离。作好清洗准备工作后，按已确定好的工艺要求设定清洗程序（热水、洗涤液、工艺用水、热风）、清洗时间和干燥时间，确认后自动清洗机就按照设定的程序开始工作。容器在旋转底盘上随转盘做圆周运动，料斗的外表面由清洗室内排布的清洗喷头进行加压喷淋清洗，保证每个面都被清洗到，并达到节约清洗用水的作用，内表面则由可伸缩的旋转喷淋球头，从料斗上口伸到料斗内部进行加压喷淋清洗，清洗转盘底部清洗喷头则对下料口及蝶阀进行加压喷淋清洗。清洗完成后，设备自动进入设定的烘干程序，设置于清洗室顶部的排风机将空气从采风点经初效、中效过滤，蒸汽加热器加热，耐高温高效过滤后的洁净热风，引到料斗内外表面，进行烘干作业，完成烘干后，排风机将未加热的洁净空气引到清洗室，对料斗进行冷却作业，直到完成整套程序后，整机停止。打开清洗机的出口门，将清洗好的容器推出，送入中间站存放，以备下一生产工序使用。
2.2清洁验证
清洁验证是为了证明清洗程序能够对设备的产品、清洁剂洗能对微生物残留物始终如一的清洗到一个可接受的限度，以避免污染和交叉污染。清洁验证是对清洗效力的确认，并通过科学的方法采集足够的数据，已证实按规定方法清洗的设备，能始终如一地达到预定的清洁标准。2010版GMP借鉴国际先进理念，强化了对清洁技术的设计，以及对适宜的清洁剂、消毒剂的选择，完善清洁验证流程。验证中最关键的问题是如何确定限度，准确定量残留量，不应采用“不断测试，直至清洁”的方式。
新设备投入运行前，必须考虑进行清洁验证。
2.2.1取样
混合料斗清洗取样：在进行到精洗排水将结束时，用2个洁净取样瓶在取样口各取500 mL精洗水，取好的样品瓶上贴上标签，标明取样日期、混合物名称与取样编号。
进出料蝶阀、蝶阀与料桶连接装置、硅胶密封圈及料斗上盖清洗取样：待混合料斗清洗、灭菌完毕后，拆下料斗上盖，与进出料蝶阀等部件一起传到容器具清洗间，按照设备零部件清洗灭菌SOP进行清洗灭菌，将清洗最终一次的清洗水进行取样，用2个洁净瓶各取500mL。取好的样品瓶上贴上标签，标明取样日期、混合物名称与取样编号。
2.2.2样品检测及合格标准
水样可见异物检查：按可见异物检查SOP操作，样品不得检出金属屑、玻璃屑、烟雾状微粒柱，如检出其它可见异物≥3个，应另取l份样品，同法复试，检出其他可见异物应≤2个为合格。
水样不溶性微粒检查：按不溶性微粒检查SOP进行，大于或等于10um的不溶性微粒应≤500粒，大于或等于25 ym的不溶性微粒应≤20粒，样品合格。
化学残留量检查：首先肉眼观察混合机出料口内壁，不得有可见的残留物存在；再将所取水样送到中心化验室，采用高效液相色谱法进行残留量检测，化学残留物浓度<10×10-6为合格。
2.2.3 偏差分析及处理
在验证过程中，严格按照设备标准操作程序、取样程序、检验规程和质量标准进行操作，记录验证数据，填写验证报告，如出现偏差，则对验证过程中的偏差进行分析、判定，并进行处理。
3、混合设备的比较与选择
根据2010版GMP第七十一条与第七十四条要求，需要人们注意：“设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。”以及“生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。”这两条强调了便于清洁与易清洗。
现除料斗式混合机以外，由于大多数设备的料筒是不可拆卸的，此类设备将存在如下问题：(l)若用纯手工清洗方法，则手工清洗过程中存在较难清洗的部位，如料筒内壁焊有抄板的部位，较易吸附残留物，不易清洗：(2)若用手工清洗十辅助自动清洗方法，桶体外壁部分不能有效清洗，特别是装带喷淋球与管路的清洁盖（进水）、带排水阀与管路的排水盖部位，如设备不当仍有清洁风险。
3.1 混合设备比较
4类常见混合设备比较如表l所示。
3.2-种（料斗式混合机十提升加料机十料斗清洗机）组合的选择
随着2010版GMP的实施以及贴近cGMP所要求的可说明性和可追溯性，传统人工清洗和物料转递的方式已不能满足现代化规模生产所需，新的制药装备的诞生将使传统制药工艺产生变革。迦南公司（料斗式混合机+提升加料机+料斗清洗机）组合的应用将为固体制剂生产注入新的理念，对提升制药生产工艺水准和提高药品质量产生积极影响。
3.2.1方案
(1)用同一混合料斗（不需转料、加料、分料）就可完成固体制剂生产各工序的方案（如图5），此方案混合料斗在混合机完成混合作业后，转到下道工序时，混合料斗本身就成为物料输送和加料容器，物料在同一容器中依次完成各工序，不需转料、加料、分料等频繁转移过程，有效地防止粉尘与交叉污染。
(2)同一混合料斗（不需转料、分料）就可完成固体制剂连续生产的方案（如图6），此方案适合于总混工序，当混合料斗在混合机完成混合作业后，转到下道工序时，就成为物料输送和加料容器，物料在同一容器中依次完成各工序，有效地防止粉尘与交叉污染。
3.3方案特点
在固体制剂生产过程中会形成如较多的粉末、颗粒、素片、包衣片等中间品，将这些中间品由上道工序传递到下道工序时，需要有一个工器具盛放并运输到位的过程。从国内前几年大部分固体制剂生产项目的现状来看，大多采用小型不锈钢圆筒作料桶（盛装50～70 kg物料），有的甚至采用“不规则”形状塑料筒，内放尼龙袋盛装，其传递过程仍延用多次人工转序的工艺，国内只有部分企业在使用提升加料机，特别是最终料桶之类工器具的清洗，绝大多数企业还是停留在手工清洗的水平。
然而（料斗式混合机+提升加料机+料斗清洗机）组合的方案却能可靠有效地解决上述问题，采用此组合的方法，达到既混合、运输及加料又能自动清洗的目的，使整个过程均为一个料斗，这的确是一个很好的方案。料斗为移动式，将经过整粒的干颗粒全部装入这一料斗内，该料斗移至料斗式混合机的机架上进行总混合，然后再将料斗移出，推送至料斗提升机向压片或充填工序加料。在这一过程中，仅有一个料斗，一次进料，一次出料，既可做到封闭式物料输送、防止粉尘飞出、减少产品损失、避免交叉污染、不会影响人员的身体健康，又能降低劳动强度、提高生产效率、达到文明生产的要求。
组合方案还凸显了可说明性和可追溯性的要求。其要求在具体清洗验证的参数中，诸如洗涤水的压力、流量、水量、水温及时间都有量化的可靠记录。试想，手工清洗过程能对每个料桶的这些参数都有可靠详实的记录吗？实在的回答只能是粗略的记录，而不能详实，更谈不上对每个料桶进行清洗工艺的重演。由此看来，料斗清洗机正能弥补传统手工清洗验证的不完善之处，符合2010版GMP要求。
3、结语
本文从制药工业用各类混合机的特性、清洗及清洗验证等方面入手，在2010版GMP背景下探讨了混合机的特点。总的来说，料斗式混合机比较适合于现行GMP要求，更接近于符合欧盟等无尘生产、防止交叉污染、利于清洁的要求。当然在具体选择混合机时，应综合考虑如物料性质、工艺要求、批量等其他因素。
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